血管上的G蛋白偶联受体——血管紧张素受体

 
      血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AgⅡ）在血管张力调节中发挥重要的作用，在高血压病与血管痉李发病学中也占有重要的地位。血管紧张素受体 (angiotensin receptor, ATR）主要分为两个亚型：AT₁R和AT₂R，均属于七次跨膜的G蛋白偶联受体。啮齿类动物AT₁R包含两个亚型AT_1aR和 AT_1bR。 ATR 内源性激动剂包括血管紧张素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中血管紧张素Ⅱ的作用最强。AT₁R对氯沙坦等二苯基咪唑类拮抗剂亲和力高，对PD123177 等四羟基咪唑类拮抗剂不敏感。AT₂R与其相反，与PD123177 亲和力高，但对氯沙坦不敏感。
      血管紧张素主要通过AT₁R发挥作用。血管平滑肌细胞的AT₁R激动后，G_q/G₁₁ 或 G_i/G_o可以结合到受体第三胞内环和C末端，通过PLC、IP₃、DAG、Ca²⁺通道、PLD、PLA₂、腺苷酸环化酶等通路传导下游信号，引起血管平滑肌收缩。AT₁R激活后还可被GRK磷酸化，之后募集β-抑制蛋白，启动内化，并传导β-抑制蛋白依赖的信号通路，如ERK 信号。在血管平滑肌细胞中，AT₁R激活后可分别通过G蛋白和β-抑制蛋白，转位激活EGFR，进而激活下游的ERK。G蛋白介导的 ERK 活化后，ERK通常入核发挥作用；而β-抑制蛋白介导的ERK 活化后，仍与β-抑制蛋白构成蛋白质复合物，留在细胞质中。因而β-抑制蛋白介导的 ERK 的底物不同，如可通过激活 Mnkl和eIF4E促进血管平滑肌细胞蛋白质合成，通过磷酸化BAD发挥抗调亡作用。
      AT₁R可通过NF-ĸB介导炎症。AT₁R还可通过转位激活EGFR，激活BRK1/2 和 P38MAPK；通过激活PKC 和中间电导钙激活的钾离子通道 ( intermediate-conductance Ca²⁺-activated K⁺channel， IKCa)，以及通过NF-ĸB通路，促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移。AT₁R还可直接被机械张力激活，利用血管紧张素缺陷小鼠及血管紧张素Ⅱ中和抗体等证明，在微血管中AT₁R的激活不依赖于血管紧张素。牵张诱导的AT₁R激活可被AT₁R的反向激动剂完全抑制。在生理状态下，基础水平的血管紧张素Ⅱ能促进牵张诱导的AT₁R激活。机械力激活的AT₁R和配体激活的AT₁R在构象上存在差异，前者可不依赖G蛋白激活募集β-抑制蛋白。由此可见，AT1R激动可引起血管平滑肌细胞的收缩、迁移和增殖。在病理条件下，AT1R过度激活可导致血管重塑、炎症、纤维化、动脉粥样硬化等病理改变。AT₂R 的效应与 AT₁R怡恰相反，激动后介导舒张血管的效应。AT₂R不与三聚体G 蛋白结合，通过与AT₂R 相互作用蛋白1 ( AT₂R interacting protein 1, ATIP1）相互作用，产生同源二聚化，进而通过 NO/cGMP 通路，使血管舒张。在不同的组织中，它还可以刺激 Tyr和Ser/Thr 磷酸酶 MKP1、SHP1 和PP2A，引起AT₁R和生长因子的下游激酶失活。但是在诱导细胞分化时，AT₂R也可与AT₁R一样激活 ERK。在冠状动脉平滑肌细胞中，AT₂R 和 AT₁R 同样介导细胞的增殖和迁移。
      内皮细胞上表达的 AT₁R 可能会短时间促进NO 的合成分泌，但长时间激动引起的总体效应是抑制eNOS 的活性和NO的合成。AT₁R激动可减少NO的合成，而增加内皮素1等血管收缩因子的表达，导致血管内皮功能的紊乱。AT₂R也表达于内皮细胞上，可能会促进NO的产生。血管外膜成纤维细胞上的AT₁R 通过激活NADPH 氧化酶，产生 ROS，产生结缔组织生长因子 (connective tissue growth factor, CTGF )，促进细胞胶原的合成和血管的纤维化。